GENES CANDIDATOS COMO POSIBLES MARCADORES DE SUSCEPTIBILIDAD A DIABETES TIPO 2
La diabetes tipo 2 se da debido a una serie de alteraciones metabólicas que pueden ser hereditarias o por la participación de diversos factores ambientales; esta se caracteriza por hiperglucemia persistente debido a la resistencia de la acción de la insulina o por un déficit en cuanto a su producción, afectando el metabolismo de los macro nutrientes.
La DT2 es asociada a muchos factores como obesidad, altas concentraciones de triacilgliceroles, bajas concentraciones de HDL y como se mencionó anteriormente resistencia a la acción de la insulina. El DT2 es asociado fuertemente a padecerse cuando existen ascendencias diabéticas.
Actualmente existen muchísimos registros de morbo – mortalidad e incapacidad laboral generada por la DT2, es por ello que existe mayor demanda de atención médica, siendo esta sumamente costosa.
I.- ENFERMEDADES GENÉTICAS COMPLEJAS: EL RETO DE LA ASOCIACIÓN Y LA CASUALIDAD.
Las enfermedades genéticas son asociadas a alteraciones genéticas que se trasmiten de una generación a la otra, existen las monogénicas donde el fenotipo del individuo se conoce, mientras que las multigénicas son más de una mutación en más de un gen y esto hace que sea aún mas compleja.
El estudio de asociación genética en humanos implican los siguientes puntos:
El diagnóstico adecuado de la enfermedad para evitar un error de clasificación de los sujetos seleccionados como sanos o enfermos.
La elección adecuada de ambos grupos a estudiar, que deben ser comparables en cuanto a edad, sexo, raza, nivel socio-económico, etc.
El tamaño de la muestra y la población a estudiar.
La utilización de la Biología Molecular a ayudado a la búsqueda y utilización de marcadores asociados a la patología existente para un diagnóstico y tratamiento exitoso, pero ha sido una limitante también para las enfermedades multigénicas, por lo que se ha utilizado la información de una secuencia completa del genoma humano, para realizar genotipificaciones empleando polimorfismos de un solo nucleótido, para realizar estudios directos con la enfermedad.
Una vez identificado el polimorfismo de un solo nucleótido, se busca el gen asociado a la DT2, para luego buscar la funcionabilidad, analizando su expresión especifica en un tejido y de las proteínas correspondientes.
Actualmente existen tres millones de polimorfismos de un solo nucleótido en el genoma humano y solo una cuarta parte de ellos son asociados a una patología, que dependen de la ubicación geográfica, de la población. Al conocer la asociación gen- enfermedad facilita el desarrollo de marcadores de riesgo en una población determinada.
II.- GENES CANDIDATOS Y DT2
A diferencia de la Diabetes tipo 1, en la Diabetes tipo 2 aún no se ha podido establecer un solo gen como el involucrado con la enfermedad. Se han descrito más de 250 genes relacionados con la DT2. Entre los que se destacan aquellos que codifican las proteínas involucradas en la señalización de la insulina, en el transporte de la glucosa, en la síntesis del glucógeno, en la síntesis y absorción de los ácidos grasos y en la diferenciación de los adipocitos.
Los polimorfismos más frecuentemente asociados con la DT2 son:
CALPAÍNA 10 (CAPN10): en este gen se han demostrado varios polimorfismos y está asociado al riesgo de padecer y de causar la DT2, ya que este gen forma parte del sistema de secreción y resistencia de insulina. El polimorfismo SNP43 es el que se asocia con un riesgo tres veces mayor de padecer diabetes en sujetos México-americanos y en poblaciones del norte de Europa. Sin embargo, este hallazgo ha arrojado resultados variables en otras poblaciones con el genotipo G/G o genotipo G/A + A/A.
RECEPTOR ACTIVADOR DE LOS PEROXISOMAS (PPAR): estos forman heterodimeros con los receptores x de los retinoides y regulan la transcripción de varios genes. A pesar de que existen varios subtipos de PPAR; El PPAR-γ 2 participa en la regulación del almacenamiento de los ácidos grasos en el adipocito y se expresa principalmente en el tejido adiposo blanco y en menor cantidad en el tejido adiposo café y en el músculo. El polimorfismo Pro12Ala se ha asociado con mayor riesgo de obesidad y con mayor índice de cintura-cadera, donde se ha relacionado con bajo índice de masa corporal, con una mejor sensibilidad a la insulina y una reducción en la frecuencia a padecer DT2.
COACTIVADOR-1 DEL PPAR-g 2 (PGC-1): es una proteína nuclear involucrada en el metabolismo oxidativo en la mitocondria y que participa en la expresión de los transportadores de glucosa GLUT-4 y en la neoglucogénesis hepática. Este gen posee dos subtipos el a y el b. El subtipo a es un gen termorregulador en el tejido adiposo café y se demostró que interviene en múltiples etapas de diversos procesos metabólicos como la biogénesis mitocondrial, la oxidación de ácidos grasos y la neoglucogénesis. Actualmente se conoce que el polimorfismo Gly482Ser también tiene relación con el riesgo de padecer DT2.
PROTEÍNAS DESACOPLADORAS (UCP) Y RECEPTOR b3 ADRENÉRGICO (ADR b3): son proteínas vinculadas a la regulación del balance de energía controlando negativamente la secreción de la insulina con una disminución del ATP generado en el metabolismo de la glucosa. Actualmente se demostró que el polimorfismo Gly866Ala contribuye a la variación en los niveles de secreción de la insulina en plasma; y que el polimorfismo Cys55Thr de UCP3 se asocia con obesidad y DT2 en sujetos caucásicos franceses.
SUSTRATO DEL RECEPTOR DE LA INSULINA-1 (IRS-1): es una proteína citosólica que se expresa en casi todo los tejidos y tiene varios sitios de fosforilación, uno de ellos es el receptor de insulina y el otro es el dominio SH2 de la fosfatidil inositol 3 cinasa para la activación y translocación de los transportadores de glucosa. El polimorfismo Gly972Arg es la más frecuente en pacientes con DT2; y está relacionado con un defecto en la interacción entre la PI-3 cinasa que afecta el control de la glucosa. Los portadores de G972R tienen similitudes con los sujetos con síndrome de resistencia a la insulina como niveles altos de triacilgliceroles, de ácidos grasos libres, de la relación colesterol total/C-HDL, de la presión sanguínea sistólica, microalbuminuria y en el grosor de la íntima-media, así como niveles muy bajos de insulina, por lo que este polimorfismo contribuye al riesgo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica asociada con la DT2. El polimorfismo Thr608Arg también contribuye a la resistencia a la insulina por daño en la señalización metabólica a través de las vías dependientes de la PI-3 cinasa.
RECEPTOR DE LA SULFONILUREA [“CASSETTE” QUE UNE ATP, SUBFAMILIA C, MIEMBRO 8 (ABCC8)] / (SUR1): son fármacos utilizados como hipoglucemiantes orales, los cuales estimulan la secreción de insulina en los pacientes con DT2: interactúan con el receptor de sulfonilureas de las células beta pancreáticas e inhiben la conductancia del canal de potasio dependiente de ATP. El polimorfismo G/A en el nucleótido 9 persistente en la etapa infantil, se relaciona con el fenotipo de la hipoglucemia e hiperinsulinemia; mientras que el polimorfismo Glu506Lys persistente en la etapa temprana adulta, es reportado en pacientes finlandeses con hiperinsulinemia congénita autosómica dominante disminuyéndose la actividad del ATP con pérdida de la capacidad secretora de la insulina.
GRELINA: es el ligando endógeno del receptor para la hormona de crecimiento que se relaciona con la regulación de la liberación de la hormona de crecimiento de la pituitaria y de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento hipotalámica. Los polimorfismos Leu72Met y Arg51Gln están relacionados con una disminución en la secreción de la insulina inducida por glucosa y con un alto índice de masa corporal, en niños altos y obesos.
ADIPONECTINA: es una hormona secretada por los adipocitos que regula la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de los lípidos, controlando el metabolismo del peso corporal mediante la acción de la insulina en el músculo e hígado incrementándose la oxidación de los ácidos grasos en el músculo. El polimorfismo Arg112Cys se asocia con altos niveles de adiponectina en plasma. Existen 12 polimorfismos de un solo nucleótido en el gen de la adiponectina (apM1) siendo el SNP10 el más frecuente en sujetos obesos.
II.- PERSPECTIVA DE LA MEDICINA GENÓMICA PARA DEFINICIÓN DE GENES ASOCIADOS A FACTORES DE RIESGO Y COMPLICACIONES DE LA DT2
El problema prioritario de salud en México es la Diabetes tipo 2, ya que ellos son los más propensos a sufrir esta patología, la cual es una de las principales causas de muerte en México. Indiscutiblemente la alimentación inadecuada y la falta de ejercicio físico juegan un papel importante en aquellas personas que sufren de DT2, pero es indispensable investigar cuales son los genes asociados al desarrollo de esta patología; cabe destacar que el inicio de estudios de DT2 en otras poblaciones ha sido el inicio o el punto de partida para conocer el perfil genético de la población y su relación en individuos sanos y en aquellos afectados por la enfermedad.
A pesar de que se conoce que los pacientes con DT2 desarrollan complicaciones durante la evolución de la enfermedad, se podría llegar a conocer que papel tienen los polimorfismos como marcadores de riesgo molecular, pero a pesar de la baja asociación de los polimorfismos con la DT2 es necesario continuar los estudios para encontrar otras variantes alélicas y su relación entre los genes que permitan entender como los genes-medio ambiente, desencadenan las alteraciones metabólicas en el desarrollo de la DT2.
La diabetes tipo 2 se da debido a una serie de alteraciones metabólicas que pueden ser hereditarias o por la participación de diversos factores ambientales; esta se caracteriza por hiperglucemia persistente debido a la resistencia de la acción de la insulina o por un déficit en cuanto a su producción, afectando el metabolismo de los macro nutrientes.
La DT2 es asociada a muchos factores como obesidad, altas concentraciones de triacilgliceroles, bajas concentraciones de HDL y como se mencionó anteriormente resistencia a la acción de la insulina. El DT2 es asociado fuertemente a padecerse cuando existen ascendencias diabéticas.
Actualmente existen muchísimos registros de morbo – mortalidad e incapacidad laboral generada por la DT2, es por ello que existe mayor demanda de atención médica, siendo esta sumamente costosa.
I.- ENFERMEDADES GENÉTICAS COMPLEJAS: EL RETO DE LA ASOCIACIÓN Y LA CASUALIDAD.
Las enfermedades genéticas son asociadas a alteraciones genéticas que se trasmiten de una generación a la otra, existen las monogénicas donde el fenotipo del individuo se conoce, mientras que las multigénicas son más de una mutación en más de un gen y esto hace que sea aún mas compleja.
El estudio de asociación genética en humanos implican los siguientes puntos:
La utilización de la Biología Molecular a ayudado a la búsqueda y utilización de marcadores asociados a la patología existente para un diagnóstico y tratamiento exitoso, pero ha sido una limitante también para las enfermedades multigénicas, por lo que se ha utilizado la información de una secuencia completa del genoma humano, para realizar genotipificaciones empleando polimorfismos de un solo nucleótido, para realizar estudios directos con la enfermedad.
Una vez identificado el polimorfismo de un solo nucleótido, se busca el gen asociado a la DT2, para luego buscar la funcionabilidad, analizando su expresión especifica en un tejido y de las proteínas correspondientes.
Actualmente existen tres millones de polimorfismos de un solo nucleótido en el genoma humano y solo una cuarta parte de ellos son asociados a una patología, que dependen de la ubicación geográfica, de la población. Al conocer la asociación gen- enfermedad facilita el desarrollo de marcadores de riesgo en una población determinada.
II.- GENES CANDIDATOS Y DT2
A diferencia de la Diabetes tipo 1, en la Diabetes tipo 2 aún no se ha podido establecer un solo gen como el involucrado con la enfermedad. Se han descrito más de 250 genes relacionados con la DT2. Entre los que se destacan aquellos que codifican las proteínas involucradas en la señalización de la insulina, en el transporte de la glucosa, en la síntesis del glucógeno, en la síntesis y absorción de los ácidos grasos y en la diferenciación de los adipocitos.
Los polimorfismos más frecuentemente asociados con la DT2 son:
II.- PERSPECTIVA DE LA MEDICINA GENÓMICA PARA DEFINICIÓN DE GENES ASOCIADOS A FACTORES DE RIESGO Y COMPLICACIONES DE LA DT2
El problema prioritario de salud en México es la Diabetes tipo 2, ya que ellos son los más propensos a sufrir esta patología, la cual es una de las principales causas de muerte en México. Indiscutiblemente la alimentación inadecuada y la falta de ejercicio físico juegan un papel importante en aquellas personas que sufren de DT2, pero es indispensable investigar cuales son los genes asociados al desarrollo de esta patología; cabe destacar que el inicio de estudios de DT2 en otras poblaciones ha sido el inicio o el punto de partida para conocer el perfil genético de la población y su relación en individuos sanos y en aquellos afectados por la enfermedad.
A pesar de que se conoce que los pacientes con DT2 desarrollan complicaciones durante la evolución de la enfermedad, se podría llegar a conocer que papel tienen los polimorfismos como marcadores de riesgo molecular, pero a pesar de la baja asociación de los polimorfismos con la DT2 es necesario continuar los estudios para encontrar otras variantes alélicas y su relación entre los genes que permitan entender como los genes-medio ambiente, desencadenan las alteraciones metabólicas en el desarrollo de la DT2.
Referencias Bibliográficas